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什麼是滅菌確效報告?補件時應注意什麼?
醫療器材常見以環氧乙烷(EO)和輻射(Gamma Ray)方式進行滅菌,2種滅菌方式的確效分別有ISO11135和ISO11137標準可參考。衛署對滅菌確效報告的要求簡述如下:
1. 應有進行的依據。
2. 應包含說明滅菌方法所適用的產品,且與擬申請產品相符。
3. 應說明設定的Sterility assurance level[SAL]值。
4. 應闡釋滅菌確效進行的結果(如生物指示劑或生物負荷量測試的結果)如何驗證此滅菌方法可達成原所設定之SAL值。
5. 應為近期(至多2-3年)內所進行。

衛署補件公文上常出現「成績書」這個名詞,這是什麼意思呢?
成績書(Certificate of Analysis)簡而言之就是測試報告,衛署對成績書的要求包括--測試樣品名稱、批號、檢驗方法之依據、允收範圍、檢驗結果、結果判定、測試人員簽名及測試日期等項目。

我想申請的產品已經在市面上有類似品了,多年來此項產品也沒有任何不良事件,是否可以減免生物相容性試驗報告?還有部分案件我已經檢附產品所有材質的生物相容性試驗的報告了,為什麼還要我補正呢?
生物相容性試驗概論:很多廠商對於衛署審查生物相容性試驗的觀點有所誤解,首先聲明的是,並不是所有的產品都必須實際進行生物相容性試驗,因為生物相容性試驗中,有許多項目必須在活體內(in vivo)進行,為了進行這些試驗,將會犧牲許多小動物的生命,這並非是衛署審查人員所樂見的。關於生物相容性試驗,ISO 10993系列是廣為國際間衛生主管機關、學界和業界所參照的標準,衛署自當不例外。其中ISO 10993-1(2003)Biological evaluation of medical devices- Evaluation and testing,第6條即提及「評估可同時包括相關經驗探討與實際試驗,如待評估器材使用的材料與另一項特定使用材料互相對等(Equivalent)且特定器材使用之材料已經過生物性評估確認,則可不必進行實際測試」;又在2007年ISO 10993-1 的新版草稿(Draft),將此項標準名稱改為Biological evaluation of medical devices- Evaluation and testing within a risk management system,又加入了風險評估的概念。所以綜合標準訂定的立意,及實務上衛署審查的經驗,可以減免生物相容性試驗的情形如下述:
1. 以材質證明簡免:植入骨骼、軟組織用之合金或金屬材質,符合ASTM F67、ASTM F 75、ASTM F 136等材質標準,基於上述標準附錄所聲明,「符合該項標準所列規格之材質植入人體骨骼及軟組織的歷史已超過10年以上,可用以作為評估植入骨骼及肌肉用材質生體反應試驗之陰性對照物質」,如產品使用該等材質,得以符合該標準之材質證明,免附生物相容性試驗報告。但如該等材質會接觸循環血流(如血管支架),風險程度提高,則不得僅以材質證明替代生物相容性試驗報告。至於高分子的材質,如塑膠類、乳膠、樹脂等,由於沒有公定的標準參照,亦無法依據標準的規格提出材質證明,所以無法以此方式減免生物相容性試驗報告。
2. 與已上市產品比較:擬申請產品與已核准上市的類似品為同製造廠,可以證明2項材質對等(如使用相同材質、同一材質供應商、2項產品具有相同的製程、使用相同滅菌方法、同樣的身體接觸部位及接觸時間等),得以產品材質對照表、原廠函件等方式,提出評估說明,即可減免生物相容性試驗報告。但必須注意的是製造廠說明兩項材質互相對等(Equivalent)的方式,必須完整、詳細、合理、且為科學性的論述。
3. 引用科學性文獻:引用如期刊文章、論文、教科書、或製造廠內部對類似品或相同材質曾進行過的離體試驗[in vitro]、動物試驗[in vivo]、臨床報告,證實產品或材質在相同的接觸時間[duration]和接觸方式[nature of contact],有充分的安全性。
以上所述3種情形,本意即為證實2項材質對等。至於廠商實務上常見生物相容性試驗報告的疏失如下列:
1. 測試報告上的測試品名無法辨識為擬申請產品或其所使用材質,或委託測試者無法辨識為產品的製造廠。
2. 測試方法的問題一方法未參照公定標準、多種產品混合萃取、未載明取樣過程等。
3. 引用資料的問題—引用之資料不具科學性(如:非期刊、論文,而是型錄、宣傳仿單等)、引用文獻不完整(斷章取義)、引用文獻但無法證明擬申請產品與文獻內產品對等。

在衛署通知我補件的內容中提到功能性試驗,這是什麼樣的試驗呢?
[1] 定義解釋:要徹底瞭解本問題的答案前,必須先瞭解醫療器材的『核心精神』。醫療器材是為了達成某種醫療目的,運用科學原理,經由人為設計製成的工具。舉例說明,人體耳膜後的溫度與核心體溫(core temperature)類似,故掃瞄探測該處熱能,換算後就能測得體溫,所以設計了「紅外線耳溫槍」此種量測體溫的工具。但在工具設計完成,實際要使用前,製造廠必須確認這種工具安全又有效(即設計驗證Design Verification),確認產品有效性的試驗泛稱為「功能性試驗」。由於醫療器材是由製造廠開發設計的,故設計之巧妙往往是製造廠最為熟知,故驗證產品的責任應由製造廠擔負。就上述舉例紅外線耳溫槍而言,最主要的功能應是量的正確(Accurate,不會把38.5℃測得39℃)和精準(Precise,各次測量之間的變異很小),故功能性試驗應包含驗證此二項規格;另製造廠如宣稱耳溫槍具有發燒警示(如測量得溫度超過38.5℃會有警示音響)、耐摔防震等功能,亦必須驗證。簡單的說,功能性試驗就是針對產品所有的宣稱,包括用途及規格,進行驗證的試驗。
[2] 實務審查:由於醫療器材範圍很廣,不一定每項產品的功能性試驗都有國內標準(如我國國家標準CNS)或國際標準(如ISO、EN等)可以參考,又標準所列規格、方法之本意為自願性參照,非強制規定,就算是相同產品也會有不同的規格和宣稱,也不見得單一標準就能完全規範單一產品的功能性試驗,實務上審查人員會先行查閱該項產品是否有相關國內或國際標準,如是,廠商功能性試驗方法和允收規格[或合格範圍]是否參照標準,還是另訂方法規格;如該項產品沒有任何可以參考的標準,審查人員原則上視產品用途及整體考量,或參照已核准類似品之審查經驗,審核廠商功能性試驗和產品宣稱用途、規格等是否相符、檢驗方法和允收範圍是否合理等。

我想以歐盟和美國上市證明減免臨床前測試等資料,請問衛署如何認定這2項文件之有效性?又有什麼要注意的事項?

[1] 適用範圍:依據醫療器材查驗登記審查準則第15、17 條,屬於第二等級醫療器材得檢附美國及歐盟會員國官方或權責機構出具之核准上市證明文件,替代產品臨床前測試及原廠品質管制檢驗資料。所以首先要注意的是,這種簡化方式只適用於「第二等級」的產品,且僅能替代「產品臨床前測試及原廠品質管制檢驗」資料;如果是第三等級產品(如常見之人工水晶體、冠狀動脈擴張導管)則不適用於這項規定。另部分產品含有動物組織,應檢附之「動物原料來源作業說明文件」屬於技術性資料,亦不得以歐盟及美國上市證明替代。
[2] 美國上市證明文件可以接受的形式有二種: 1. 美國食品藥物管理局(FDA)出具的「Certificate to Foreign Government」:需注意的原則同製售證明所列,唯一不同的是如果此份文件的用途,僅用於減免產品臨床前測試及原廠品質管制檢驗資料時(通常代表產品非美國廠製造),可以不必經駐外單位的簽證。 2. 自 FDA 網站(510[k] Database)列印之資料[範例網址詳見下列相關連結1]:需注意網頁或摘要(限由網頁文字下標線所能直接連結之畫面)中,是否載明: a、產品完整名稱、型號、規格。 b、製造廠名稱和地址(若網站資料Applicant 列出的並非實際製造廠名稱及地址,則該份文件無法作為美國上市證明)以上重要的資訊必須在網頁或摘要中載明,由於上市證明需為官方文件,故不得以原廠解釋函說明之。 由summary 下標線直接超連結之摘要(請自行開啟)
[3] 歐盟上市證明文件可接受的形式: 1. 由歐盟會員國官方(各國之衛生主管機關)出具之Certificate to foreign government(或Certificate of free sale、Free sale certificate...等):需注意的原則同製售證明所列,不同的是如果此份文件的用途,僅用於減免產品臨床前測試及原廠品質管制檢驗資料時(通常代表產品非該國廠製造),可以不必經駐外單位的簽證。另依據我國外交部官方網站資料(網址詳見下列相關連結2),歐盟會員國計27 個,需注意部分歐洲國家(如瑞士、列支敦斯登Liechtenstein)非歐盟會員國。 2. 由歐盟權責機關(Notified body)出具之上市證明文件:需為正本(Original),應載明製造廠名稱、地址、產品名稱、型號、規格及得於歐盟地區上市(can be freely sold、may be marketed 或同義之文字敘述)。應注意歐盟權責機關限定為歐盟官方網站(網址詳見下列相關連結3)上可以查到具有審查醫療器材(9342EEC Medical devices)資格的機構,且上市證明所列Notified body 的名稱地址需與網站上查到的資料完全符合。 3. EC 證書:刊載完整內容(含產品名稱、型號、規格、製造廠名稱、地址及可在歐盟上市[market、free sale或類似的字句)之EC 證書。但須注意以下事項: a、EC 證書未刊載製造廠(Manufacturer)字樣,而以Issue to…表示者,應同時併附製造廠ISO 13485 證書影本俾便核對兩者製造廠名稱地址是否相符。 b、因歐盟權責機關醫療器材管理路徑眾多、相關管理規定可能會有變更,依據98年5月6日衛署之「醫療器材查驗審查原則討論」會議決議,由歐盟權責機關核發之上市證明或說明函,不管依據哪條指令,只要所載製造廠名稱、地址及產品名稱、型號等相關資料與擬申請者相符,並載明可在歐盟上市[market、free sale或類似的字句]即可接受。反之,若檢具之EC certificates未載明可於歐盟上市,則不予接受。 c、EC 證書未刊載產品的品名、型號及規格,僅列出產品範圍(Scope,如Intravascular catheter、IV administration set)時,必須併附由權責機關出具正本函件說明產品範圍內的產品詳細品名、型號及規格。若Notified body 係將產品名稱型號規格列冊做為說明函的附件,則該附件應由出具之Notified body 逐頁簽名、蓋章或與說明函合釘彌封後加蓋騎縫章等方式處理,以確認附件與說明函屬於同一份文件。以上 3 項所提到併附之文件皆不得以原廠自行出具之說明函件替代。

連結1: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPMN/pmn.cfm?ID=17350
連結2: http://www.mofa.gov.tw/webapp/ct.asp?xItem=272&ctnode=1131&mp=1
連結3: http://ec.europa.eu/enterprise/newapproach/nando/index.cfm?fuseaction=directive.main

什麼是製售證明?
[1] 定義:製售證明是指由醫療器材產製國最高衛生主管機關出具之證明文件,內容載明製造廠名稱、廠址、醫療器材名稱、規格型號、製造情形及准在其本國販賣實況。此份證明文件為輸入醫療器材查驗登記案必備之資料。各國政府對於此項文件有以下名稱:Certificate to foreign government、Certificate of free sale、Free sale certificate等。實際文件格式可參考本網站第二、三等級醫療器材查驗登記參考資料網頁中所公告之製售證明及歐盟上市證明範例。
[2] 委託製造:如果輸入醫療器材為委託製造,且未於受託製造廠所在國家上市,得以1委託者所在國家出具自由販賣證明及2受託製造廠所在國家出具製造證明代替。舉例說明,B產品由一家美國公司委託一家位於日本的製造廠生產,如果B產品已在日本核准上市,則檢附日本最高衛生主管機關(厚生省)出具的製售證明,如果B產品未在日本上市,則需檢附日本最高衛生主管機關出具的製造證明(即內容僅載明製造廠名稱、廠址、醫療器材名稱、規格型號、製造情形,未載『核准於本國上市』),及美國最高衛生主管機關(食品藥物管理署即FDA)出具的自由販賣證明(內容載明製造廠名稱、廠址、醫療器材名稱、規格型號及可於本國上市)。
[3] 注意事項:上面所提的製售證明、製造證明、自由販賣證明,都必須限於出具日2年以內有效,且應經我國駐外單位(如使領館、代表處、辦事處等,中國大陸地區製售證明之簽證單位為海峽交流基金會)簽證。如證明文件非以英文出具(如西班牙文、日文、葡萄牙文等),應同時檢附中文或英文譯本,且譯本應一併簽證。
[4] 使用影本文件:有時一份製售證明上可能刊載多項產品,廠商可以將正本檢附在最早申請之案件內,其他案件以影印文件代替,但應注意應指明文件的正本放置在哪一個申請案號中,以便審核人員查證。

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