Q1﹕民眾及醫療院所於採購或使用含DEHP等塑化劑之醫療器材要注意什麼呢?
目前世界各國未禁用或限用含DEHP等塑化劑之醫療器材，亦未訂定DEHP含量或溶出量之強制性標準，由於醫療器材之使用頻率較日常生活用品為低，衛生署參酌國際管理模式，依據醫療器材生物相容性之國際標準ISO 10993，考量醫療器材成品與人體之接觸時間與接觸部位，模擬產品使用情形，審查申請產品之生物相容性，經核准後始發給醫療器材許可證，並為降低相關醫療器材對孩童、懷孕或授乳婦女、青春期男性等敏感族群之健康風險疑慮，衛生署已公告含DEHP之塑膠類(PVC)醫療器材須加以標示，以確保醫療人員即時獲得醫療器材產品之塑化劑資訊，並依其臨床專業及病患情形選用適當產品。民眾及醫療院所於採購或使用醫療器材時，則應注意產品是否有衛生署核准許可證字號，且醫療器材之標籤、仿單及包裝之標示內容，應包括廠商名稱、地址、品名、許可證字號、批號、製造日期等資訊，以確認產品之安全性。
Q2﹕醫療器材為何需加入DEHP等塑化劑呢?
有關PVC材質等塑膠類醫療器材，由於兼具柔軟、耐久等材料特性，臨床使用時不易出現管路變形堵塞或破損斷裂等情形，降低投藥問題或失血等治療風險，因而被廣泛運用於許多醫療程序；為維持其塑膠材質之高柔軟性，製程中會添加不同成分之塑化劑，其中包括DEHP在內之鄰苯二甲酸酯類亦為常用塑化劑之一。
Q3﹕世界各國是否禁止醫療器材添加DEHP等塑化劑呢?
世界各國沒有禁止醫療器材添加DEHP等塑化劑。
(1) 美國、歐盟、加拿大、日本、英國等主要國家目前均未禁用或限用含DEHP等塑化劑之醫療器材，亦未訂定DEHP含量或溶出量之強制性標準。
(2) 歐盟針對此類產品，則規定用於輸送或移除藥品、體液或其他物質進出人體，或用於運送或儲存前開體液或物質之醫療器材如內含致癌性、突變性、生殖毒性之鄰苯二甲酸鹽，產品必須進行標示，且針對孩童、懷孕或授乳婦女等特殊族群，製造業者應於使用說明書中註明殘餘風險及適當警告措施。
Q4.衛生署如何管理含塑化劑之醫療器材?
(1) 由於醫療器材之使用頻率較日常生活用品為低，衛生署受理醫療器材查驗登記申請案，已參酌國際管理模式，依據醫療器材生物相容性之國際標準ISO 10993，考量療器材最終成品與人體之侵入程度、接觸時間、接觸範圍等風險因子，模擬產品使用情形，審查申請產品之生物相容性，經核准後始發給醫療器材許可證，以確保民眾健康安全。
(2) 為降低相關醫療器材對敏感族群之健康風險疑慮，以確保醫療人員即時獲得醫療器材產品之塑化劑資訊，並依其臨床專業及病患情形選用適當產品，參考歐美管理方式發布以下訊息及規定：
1.99年11月發布新聞稿及發文(FDA器字第0991615732號函)通知醫療院所，說明有關使用DEHP作為塑化劑之PVC材質醫療器材對男嬰、懷孕或授乳婦女、青春期男性等敏感族群之健康風險疑慮。
2.100年5月23日公告（署授食第1001603415號函)高鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）暴露風險之聚氯乙烯（PVC）材質醫療器材相關標示規定。
(3) 衛生署將持續關注國際間對含DEHP等塑化劑之醫療器材產品的管理趨勢，在兼顧民眾之使用安全及醫療器材在臨床治療上之可選擇性，通盤考量相關產品特性及替代性材料之普及率，規劃研擬後續管理政策，讓醫護人員得以視病患情況即時選用適當產品，以免延誤病患治療。

申請第二等級醫療器材查驗登記，如有類似品經核准上市者，得檢附美國及歐盟之上市證明文件，減免臨床前測試等資料，惟屬第三等級醫療器材或無類似品之醫療器材，則無法減免臨床前測試等資料。國產醫療器材若選擇先到歐盟、美國上市，因歐盟、美國審查亦需時間，等到取得歐美上市證明，再回來台灣辦查驗登記，整體而言不會節省產品等待上市時間，建議國產醫療器材仍先在台灣辦理查驗登記，若有布局歐美市場之規劃，可同步於歐盟、美國申請上市。另本署為扶植國內醫療器材產業，訂有「醫療器材專案諮詢輔導要點」，鼓勵符合資格的創新醫療器材在研發階段，即可向本署申請諮詢輔導服務，本署將提供專業意見，以協助申請者縮短產品上市前準備時間，歡迎國內業者多加利用專案諮詢輔導管道。

製造廠地址變更屬於「包裝、標籤、仿單」之變更項目，請依據藥事法第80條及藥事法施行細則第37條規定，應自包裝、標籤、仿單經核准變更之日起六個月內收回市售品，連同庫存品送經直轄市或縣（市）衛生主管機關驗章後，始得販賣。

授權輸入期限最長至該許可證有效期限為止，如有繼續授權之需求，應再提出授權輸入申請。

須檢附文件如下：

自擬公文 (內容包含：1.藥商名稱/地址；2.公益團體名稱/地址；3.贈與器材之名稱/規格/數量/許可證字號；4.目的說明)

與公益團體合作之證明文件

醫療器材許可證及核定仿單影本

貨品進口同意書申請書(國產者亦須檢附)

為協助醫療器材製造業者（以下簡稱業者）認定輸入商品分類號列涉及輸入規定代號「504」或「526」之貨品（以下簡稱貨品）得否作為醫療器材許可證產品之自用原料，國內醫療器材製造業者得依據衛生福利部食品藥物管理署於105年5月16日以部授食字第1051603334號發布之「衛生福利部食品藥物管理署辦理醫療器材自用原料輸入作業要點」公告規定，繳納規費，並檢具貨品進口同意書申請書、醫療器材製造業者輸入自用原料切結書、醫療器材製造業藥商許可執照影本、擬製造醫療器材之許可證影本、國產製造廠符合醫療器材優良製造規範證明文件、貨品之詳細結構、材料、規格、圖樣及足堪證明與許可證核准內容相符之資料，及擬製造醫療器材之製造流程圖，並載明貨品輸入後之詳細製造步驟，以及貨品數量計算說明等資料文件，俾憑辦理。

貨品如係委託輸入者，應檢附業者之委託同意書。

另貨品如用於製造體外診斷試劑，或涉及人體或動物器官組織細胞者，應檢附供應商出具之檢驗成績書，並載明批號、檢驗日期及檢驗人員之簽名。

依據本署102年6月10署授食字第1021603853號公告「藥局得零售一定等級醫療器材之範圍及種類」包括下列：

醫療器材管理辦法所定第一等級之醫療器材。

醫療器材管理辨法所定非植入性第二等級及第三等級之醫療器材。

製造產地為中國之醫療器材輸入時，我已確認欲輸入之產品品項沒有落入MW0、MP1稅則號內，我還需要檢附什麼其他證明文件嗎?

廠商送件時，得一併檢附具結擬申請產品所屬海關稅則號列(CCC Code)切結文件正本，以證明產品非屬經濟部國貿局公告MW0、MP1限制項目。惟大陸輸入物品仍須以經濟部國貿局之大陸物品法令規定辦理。

輸入產地為大陸之醫療器材，除了台灣食品藥物管理署的輸入規定之外，另須配合經濟部國際貿易局公告之「限制輸入貨品及海關協助查核輸入貨品彙總表」

FDA器字第1001611728號：

自即日起，輸入產地為大陸之醫療器材，應先向經濟部國際貿易局取得准許輸入之證明文件，始得向本署申辦查驗登記。

另有，FDA器字第1011601531號：

補充說明本署100年12月7日FDA器字第1001611728號函，為配合經濟部國際貿易局公告之大陸物品輸入管理規定，本署相關辦理事項

展延中的專案進口要如何辦理?

辦理展延中的專案進口，所需文件：

申請公文正本

貨品進口同意書正本(載明本署受理許可證展延案號、製造廠名稱及地址)。

許可證與蓋有衛生福利部騎縫章之標籤仿單核定本影本各1份。

擬申請進口貨品將待許可證展延通過後，始得販賣之切結書正本。

寄到：行政院衛生福利部食品藥物管理署

地址：115-61 台北市南港區昆陽街161-2號。

本申請案不須費用。

第二等級無類似品之醫療器材如能排除四項例外條件，原則上可認定屬非高風險醫療器材。

例如隱形眼鏡，因東西方人種角膜不同，因此可能有種族差異之疑慮。而大部分第二等級醫療器材較無國人種族差異問題。

註：第二等級無類似品之醫療器材例外條件：

該產品與已上巿產品之不同處無法由實驗室驗證方式證明其安全及有效性者。

該器材有國人種族差異者。

預期用途或適應症曾有被要求下巿之產品(或預期用途、適應症在國內外已有重大不良反應被報告)

該產品已於美國及歐盟上巿，其擬申請之適應症超出美國及歐盟皆核准之範圍者。

因充填矽膠之乳房植入物安全性仍有疑慮，食品藥物管理署於81年9月9日公告規定禁止輸入、製造、販賣充填矽膠之乳房植入物。惟食品藥物管理署參酌現行產品技術發展情形及相關國際管理趨勢，業於97年10月3日公告開放凝聚性矽膠填充之乳房彌補物不受上開公告禁止使用之限制，但須個案申請查驗登記，以確保上市產品之安全有效性。

該類產品之適應症僅限「適用於婦女用來乳房重建手術上」。

為保障使用民眾之健康及安全，於產品仿單附有「凝聚性矽膠填充之乳房彌補物-重建病患術前須知」，並要求醫師於術前須逐條與病患解釋及充分溝通其可能發生之潛在風險/併發症，並須經病患及醫師雙方簽章。

將凝聚性矽膠填充之乳房彌補物列入藥物安全評估作業，並要求藥商每半年檢送有關該產品之國內使用安全資料、及國內外不良反應之最新情報，以保障民眾使用安全。

依據藥事法第80條第1項第5款及藥事法施行細則第37條規定，藥物有許可證未申請展延或不准展延之情形者，其製造或輸入業者，應自藥物許可證到期日起六個月內收回市售品，連同庫存品送經直轄市或縣（市）衛生主管機關驗章後，始得販賣。

產品倘於許可證有效期限內依法製造或輸入者，係為合法產品，得依法販售，惟為兼顧許可證持有藥商權益，請留意許可證展延案辦理情形及進度，如許可證展延被駁回，許可證持有藥商應依據藥事法第80條第1項第5款規定，通知醫療機構、藥局及藥商，並依規定期限收回市售品，連同庫存品一併依本法有關規定辦理。

我國第一等級醫療器材查驗登記，係參酌先進國家採廠商自行登錄(listing)之模式管理，依據廠商按醫療器材管理辦法分類分級內容自行切結產品之範圍，核發許可證；故已獲本署核准製造之第一等級醫療器材，如有外銷需求，毋須再向本署申請專供外銷用之醫療器材許可證。

即日起(102.1.31)第一等級醫療器材如為委託製造，且委託者(許可證持有者)為國內藥商，該許可證製造廠名稱及地址欄位不登載委託者地址。故此類許可證持有藥商地址變更，無須辦理許可證變更。

如您持有的第一等級醫療器材許可證是在102.1.31前所核發，得依前述原則申請刪除製造廠欄位所刊載之藥商地址，此類申請案無須繳交費用，並建議併原許可證其他變更申請，於該證有效期間展延申請前辦理完成。

詳見行政院衛生署102年1月31日署授食字第1021600983號函。

此種情形無法符合「醫療器材查驗登記審查準則」第19條規定，請依前揭同準則第17條規定辦理。

輸入第二等級於國內醫療器材製造廠分裝，未涉及其他製程且未拆除產品單一包裝，仍視為輸入產品。惟分裝屬產品製程之一部份，分裝規格及分裝製造廠須經衛生福利部核定，故原證持有藥商應依「醫療器材查驗登記審查準則」及「藥物委託製造及檢驗作業準則」規定，備齊分裝廠之GMP認可登錄證明文件及分裝製程品質管制文件，併同原國外製造廠同意授權持有藥商於國內進行產品分裝證明文件，向本署申請該許可證產品規格及製造廠變更。

許可證變規格變更，所需文件：

第一等級醫療器材查驗登記申請暨切結書正本

變更登記申請書正本

許可證正本

藥商執照影本1份(國產者需製造業藥商許可執照，輸入者需販賣業藥商許可執照)。

GMP/QSD認可登錄函影本

費用15,000元

依據『醫療器材查驗登記審查準則』第34條規定，醫療器材許可證有效期間之展延，應於期滿前六個月內申請；逾期者，應重新申請查驗登記，不受理其展延申請。但第二等級、第三等級醫療器材得於原許可證有效期間屆滿後六個月內，檢附下列資料重新申請查驗登記：

醫療器材查驗登記申請書正、副本各一份。

國產醫療器材製造業或輸入醫療器材販賣業藥商許可執照影本一份。

原核准之醫療器材許可證影本。

原核准並蓋有中央衛生主管機關騎縫章之仿單標籤核定本影本。

黏貼或裝釘於標籤黏貼表上之中文仿單目錄、使用說明書、包裝、標籤及產品實際外觀彩色圖片各二份。

出產國許可製售證明正本。

國外原廠繼續授權登記書正本。

該製造廠符合醫療器材優良製造規範之證明文件。

前項醫療器材屬委託製造或檢驗者，應符合藥物委託製造及檢驗作業準則之規定。

第一項但書屬國產第二等級、第三等級醫療器材者，免附該項第六款及第七款資料。

期滿後6個月內，提出第二、三等級醫材許可證重新申請查驗登記，將會核發新許可證字號。

儀器配件若為本署公告之第二、三等級醫療器材，且非屬該申請儀器專用配件者[例如：超音波膠、通用型自黏貼片、EEG之針電極等]，應另案辦理查驗登記。

依據醫療器材查驗登記審查準則第十五條第六項記載「申請查驗登記之醫療器材如係專供外銷之用者，得免附第一項第六款至第十款資料」。

檢附文件：

醫療器材查驗登記申請書正、副本各一份。

黏貼裝釘於標籤黏貼表上之中文仿單目錄、使用說明書、包裝、標籤及產品實際外觀彩色圖片各二份。實際外觀彩色圖片各二份。實際外觀彩色圖片各二份。

醫療器材製造業藥商許可執照影本。

切結書（甲）。

國內製造廠符合醫療器材優良製造規範之證明文件。

本署針對廠商送件之缺失進行分類統計，依所佔比率由高至低說明如下：

檢驗資料（即臨床前測試、重要製程(如滅菌)確效計畫和報告、原廠品質管制資料等驗證產品安全和功能的測試報告）未檢附齊全，為最常見之缺失（佔68％~82％）。建議廠商於研發階段先搜尋並參考國內外產品相關標準及指引，或先了解其他類似產品進行之檢驗項目為何；如為輸入者，送件前應與國外原廠充分溝通，請其提供完整資料，以免影響申請進度。

缺少品質系統(GMP或QSD)認可登錄證明文件及產製國出具之製售證明，或檢附之文件刊載內容不完整或不正確。因為此2項文件的申辦需要較長時間，常常因為申請、補辦不及，故成為不准登記原因頗高。請儘可能提早申請，並先自行確認內容之完整及正確性。

第2等級醫療器材擬以美、歐出具之核准上市證明文件替代檢驗資料者，缺少相關上市證明文件，或檢附之文件刊載內容不完整或不正確，由於此2項文件的申辦亦需要花費較長時間，如申請、補辦不及，又無法提供完整的產品檢驗資料，成為不准登記的原因亦頗高。

部分第3等級醫療器材因長期植入人體，或為生命支持(life-support)重要器材，無法僅以檢驗資料驗證其安全和功能，必須檢附臨床試驗報告。此種查驗登記案如未提供臨床試驗報告，或報告不齊全、無法完整驗證確定產品安全和功能，亦為不准登記的原因。

仿單標籤檢附不全或錯誤，包括中文仿單稿、原廠仿單（使用說明書、型錄）、原廠最小包裝及標籤等，本項缺失雖常列於補件中，但通常可補齊，甚少成為不准登記原因。

技術性資料，包含產品結構、材料、規格、性能、用途、圖樣等，除非原廠不願提供，通常可補齊，甚少成為不准登記原因。

授權登記書、切結書、申請書等，通常可快速補正，甚少成為不准登記原因。

是，應依藥品查驗登記審查準則第67條辦理檢驗規格及外觀變更

符合基準的指示藥品亦屬於學名藥，其查驗登記資料格式應依102年10月25日部授食字第1021453148號公告的「通用技術文件(Common Technical Document，CTD)格式」辦理。文件內容則依據藥品查驗登記審查準則之規定。

依《藥事法》第8條規定，製劑分為醫師處方藥品、醫師藥師藥劑生指示藥品、成藥及固有成方製劑。醫師藥師藥劑生指示藥品之範圍如下：

1. 符合「含維生素產品認定基準表」，列屬指示藥品範圍者。
2. 符合「指示藥品審查基準」之製劑。
3. 其他經衛生福利部食品藥物管理署認定列為指示藥品者。

符合前述基準表或基準之製劑，得以指示藥品辦理查驗登記。若不符合前述基準表或基準，但國內曾核准過同成分(組合)、同療效之指示藥品，以學名藥指示藥品辦理查驗登記。若該製劑不符合前述基準表或基準且國內亦未曾核准過同成分(組合)、同療效之指示藥品，則必須以新藥方式辦理申請，審查意見基於是否符合所宣稱之「醫師藥師藥劑生指示藥品」類別，主管機關會視實際資料核定之。

依「藥品查驗登記審查準則」第22-1條，『於國內完成銜接性試驗並經本署核准之新藥，自發證日起五年內，凡製造或輸入相同成分、劑型、劑量之學名藥廠商，除依現行規定檢附資料外，應另檢附與申請新藥查驗登記且經本署首先核發許可證廠商相同標準之國內銜接性試驗報告。』。

銜接性試驗評估後，經TFDA認定不能免除銜接性試驗者，建議如下，擇一規劃：

針對不准免除之函文內容提出更新的、有效的相關資訊作具體回應，進行申復或重新送件。

依據評估結果及相關規定，擬定適當之銜接性試驗計畫書提交TFDA審查或至查驗中心進行諮詢。

根據我國植物藥法規，基本上若傳統藥物具有人體使用經驗，使用之成分劑量沒有超過傳統用量時，原則上在早期Phase I/II可以減免臨床前試驗資料（須檢送完整資料先諮詢法規單位），但於Phase III 及NDA階段，會考量過去人體使用經驗，並依風險管理原則要求非臨床安全性資料。

已上市產品欲進行上市後變更，若符合衛署藥字第0900018043號公告之得以溶離率曲線比對試驗取代生體相等性試驗之條件，則可接受以溶離試驗資料進行上市後變更，惟此溶離試驗之目的在於取代生體相等性試驗，故進行此溶離試驗之試驗藥品，仍須符合藥品生體可用率及生體相等性試驗準則第9條之規定，其試驗藥品批量，應大於生產批量之十分之一，且不得低於十萬個劑型單位。

若delayed release (DR) 口服固體劑型產品的上市後變更，已達建議執行溶離率曲線比對試驗評估時，基本上應執行哪些試驗內容?

Delayed release口服固體製劑的溶離率試驗執行方式一般原則為，在Acid Stage (例如：0.1N HCl)測定2小時，以確認產品在模擬胃的酸性環境下可具穩定性；後續，則在Buffer Stage下，測定至溶出完整溶離曲線。故請以藥典方法或成品溶離檢驗方法執行溶離率曲線比對試驗，並再以前述試驗條件加以執行兩種不同轉速下的溶離率曲線比對試驗(共三種試驗條件)。

倘若申請賦形劑變更、高低單位含量產品與製造廠變更等案件，所提供的溶離比對試驗，若所選用的對照藥品批次並非為BE試驗批次(bio-batch)，要如何提供資料證明對照藥品與bio-batch品質一致性? 

應提出目前使用之對照藥品批次與bio-batch在批量、原料藥來源、配方、製程設備、製造廠的比對資料，並以批次製造紀錄佐證之，另外亦須提供bio-batch於查驗登記時執行之溶離率試驗資料作為參考文件。若對照藥品批次與bio-batch並未涉及主要或次要變更，且對照藥品的溶離表現與bio-batch相似，則可證明二者具有品質一致性；若二者有涉及主要或次要變更，則應另行提供對照藥品與bio-batch的連結資料(BE或溶離率試驗)。

若涉及製造廠變更，則需提供哪些技術性文件審查？

配方與製程比對，包括原料來源、規格及製造設備，及溶離率曲線比對報告。前述之配方與製程比對無法單以聲明書取代，應提供配方比較表及製造流程比較表或圖，並以批次製造紀錄佐證之。而溶離率曲線比對報告，依據藥品生體可用率及生體相等性準則第21條及第22條，應提供於至少三個足以模擬胃腸道之溶媒所進行之溶離試驗結果。如有特殊原因，須於其他試驗條件下進行者，應檢附科學資料佐證，且檢具所使用溶離裝置之系統適用性及定量分析方法確效之資料。上述資料如經判定屬主要改變或資料不足者，應另檢送生體相等性試驗報告。

生體相等性試驗之對照藥品的選擇應符合生體相等性試驗準則第11條規定：監視新藥成分之對照藥品，應選用有資料證明係原開發廠之產品或中央衛生主管機關核准上市之第一家產品；非監視新藥成分之對照藥品，應選用有資料證明係符合下列情形之一者：(一) 原開發廠產之產品、(二) 已知生體可用率之國內市售品、(三) 與原開發廠之產品具生體相等性或證明臨床有效性之產品。除前二款規定之情形外，其他經中央衛生主管機關認可之對照藥品。

溶離試驗之分析方法的確效試驗所用媒液，須與溶離率曲線比對試驗所用媒液相同。因媒液pH值不同，可能影響分析之結果，當然也有可能導致不同的確效試驗結果；因此請廠商檢送於不同pH值媒液下所執行的確效資料結果，或須提供資料說明，以單一pH值媒液所進行之確效資料，得以外推至其他pH值媒液之確效結果。

如果比較性試驗結果顯示變更前後藥品之品質相似，則建議檢送變更後藥品至少六個月長期安定性試驗數據，在沒有明顯變化的情況下，可考慮同意變更後產品取得與變更前相同之架儲期，然長期安定性試驗仍應執行至架儲期並留廠備查。

在物料、製程及管控等皆相同的前提下，建議提供:

如有因應設備不同所進行之製程修改，提供變更後的製程確效結果。

變更前後藥品之間批次分析及安定性(加速/降解試驗)的比較性試驗結果。

變更後藥品的安定性試驗報告。

比較性試驗的執行方式依產品特性會有不同考量。一般而言，如果分析方法僅能定性而不能定量，例如 Western blot、SDS-PAGE pattern、peptide mapping等，或方法本身變異性(variation)較大，例如某些用於potency assay的方法，則需要進行同步比較。

化學製造與管制(CMC)部分

Q1：

核醫放射性藥品於國內申請臨床試驗時，應提供哪些化學、製造與管制(CMC)技術性資料？

A1:

核醫放射性藥品於國內申請臨床試驗時，應提供以下CMC技術性資料：

1. 放射核種(Radionuclide)。

(1) 一般資料(含命名、一般性質)。

(2) 製造(含製造廠、製程及製程管制描述等)。

(3) 放射核種管制(含規格、分析方法、批次分析及規格合理性之依據) 。

2. 前驅物(Precursor, 即非放射性中間體)。

(1) 一般資料(含命名、結構、一般性質) 。

(2) 製造(含製造廠、製程及製程管制描述、物料管制等) 。

(3) 特徵及結構鑑定。

(4) 前驅物管制(含規格、分析方法、批次分析及規格合理性之依據) 。

(5) 對照標準品或對照物質。

(6) 容器封蓋系統。

(7) 安定性。

3. 原料藥*(Drug substance)

(1) 一般資料(含命名、結構、一般性質) 。

(2) 製造(含製造廠、製程及製程管制描述、物料管制等) 。

(3) 原料藥管制(含規格、分析方法、批次分析及規格合理性之依據) 。

(4) 對照標準品或對照物質(含非放射性原料藥對照標準品之製程、結構鑑定及批次分析資料) 。

*若原料藥與成品為連續製程，則須提供原料藥之一般資料及對照標準品或對照物質，原料藥之製造(含製造廠、製程及製程管制描述、物料管制等)應納入成品部分。

4. 成品(Drug product)

(1) 性狀及配方組成。

(2) 製造(含製造廠、製程及製程管制描述等) 。

(3) 賦形劑管制。

(4) 成品管制(含規格、分析方法、批次分析及規格合理性之依據) 。

(5) 對照標準品或對照物質。

(6) 容器封蓋系統。

(7) 安定性。

Q2：

臨床試驗使用之核醫放射性藥品是否應提供安定性試驗資料？

A2：

是的，一般而言，核醫放射性藥品之架儲期較短，為確保受試者使用核醫放射性藥品之品質，核醫放射性藥品應訂定適當之架儲期與儲存條件，且應提供安定性試驗計畫書。原則上應提供三批試驗批次之安定性試驗結果，以支持臨床試驗藥品於該儲存條件與期間之品質。

Q3：

如何訂定非經胃腸道給藥之核醫放射性藥品的細菌內毒素 (bacterial endotoxins) 限量(EU/mL)？

A3：

對於非經腦脊髓膜內注射之核醫放射性藥品，其成品細菌內毒素之限量為175/V，其中，V為人體最大建議劑量(以體積計)，單位為mL。對於經腦脊髓膜內注射之核醫放射性藥品，其成品細菌內毒素之限量為14/V，其中，V為人體最大建議劑量(以體積計)，單位為mL。詳細內容可參考USP<85>。

藥動(PK)部分

Q1：

核醫放射性藥品於國內申請臨床試驗時，應提供藥動方面技術性資料？

A1：

根據核醫放射性藥品臨床試驗基準，應於臨床前於動物評估生物體分佈、藥物轉移、排泄途徑及速率，以建立臨床使用劑量之合適性及藥動採樣時間。若已有人體使用經驗，應提供人體吸收、分佈、代謝、排泄途徑等藥動資料。提醒廠商，若上述資料非為試驗藥品，引用國外文獻資料時，應建立相關資料之連結性。此外，若試驗藥品含新賦型劑或新載體，亦需檢附相關動物及/或人體藥動資料。

藥毒理(PT)部分

過去國內公告之「核醫放射性藥品審查基準」與「核醫放射性藥品臨床試驗基準」兩份基準主要是十大先進國已核准或國內臨床使用已久具豐富臨床使用經驗之核醫放射藥品[包括：核種與未標幟部份(unlabeled moiety)]進行規範，然而由於生技製藥技術進展日益進步，目前公告的這兩份基準已無法完全符合目前核醫放射藥品開發之法規科學需求。有鑑於目前核醫放射藥品相關法規尚未更新，因此先公告幾種常見核醫放射藥品開發情境之臨床前藥毒理法規審查要求問答集，以做為國內業者開發核醫放射藥品時之法規科學參考。若有不符合以下問答集情境之核醫放射藥品開發者，可向查驗中心申請諮詢輔導。

Q1：

申請臨床試驗或查驗登記之「診斷用」核醫放射藥品若為國內已核准上市，應提供哪些臨床前藥毒理技術性資料供審?

A1：

若申請藥品僅涉及新適應症新藥開發，應提供新適應症之有效性證明，包含最佳示蹤劑量與臨床用法探索，安全性藥理及毒理相關資訊得引用已核准產品之技術性資料。若涉及新劑型、新使用途徑、新使用劑量或新單位含量新藥開發，除有效性證明外，應提供相應之一般毒理試驗資訊，以銜接已核准藥品之安全性資訊。

若為學名藥，原則上不需提供額外藥毒理技術性資料供審。

上述情境若申請查驗登記之藥品非原廠已核准藥品之新藥或學名藥開發，則須視與核准藥品於CMC及藥物動力學相關技術性資料是否具可比較性與連結程度，以決定核准產品技術性資料之引用範圍。

Q2：

申請臨床試驗或查驗登記之「診斷用」核醫放射藥品若為十大先進國已核准上市，國內屬新成分新藥者，應提供哪些臨床前藥毒理技術性資料供審?

A2：若產品為原廠藥申請輸入查驗登記，應提供原申請十大先進國查驗登記之完整臨床前藥毒理技術性資料供審。若產品之放射核種及未標幟部份(unlabeled moiety)分別為十大先進國已核准，具豐富臨床使用經驗，唯其組合不同者，除應提供有效性證明外，建議參考衛署88年公告之「核醫放射藥品審查基準」提供臨床前藥毒理技術性資料。

Q3：

申請臨床試驗或查驗登記之「診斷用」核醫放射藥品於放射核種或未標幟部份(unlabeled moiety)為全球未上市，應提供哪些臨床前藥毒理技術性資料供審?

A3：

這類藥品應依新成分新藥查驗豋記要求，提供完整之臨床前藥毒理技術性資料，包含主藥效試驗、次藥效試驗、安全性藥理、一般毒理(囓齒類與非囓齒類)、基因毒理(主要針對未標幟部份)、生殖發育毒理及光毒性等相關試驗與評估，樞紐性臨床前安全性試驗(包括安全性藥理及毒理試驗)應符合GLP規範。衛署88年公告之「核醫放射藥品審查基準」僅適用於十大先進國已核准且具豐富臨床使用經驗之藥品。建議可參考衛服部公告最新版之「藥品非臨床試驗安全性規範」及USFDA於2004年公告之「Developing Medical Imaging Drug and Biological Products」提供臨床前藥毒理技術性資料供審。

Q4：

申請臨床試驗或查驗登記之「診斷用」核醫放射藥品若為生物製劑，應提供哪些臨床前藥毒理技術性資料供審?

A4：

若產品屬抗體或其它生物製劑，需額外考量免疫原性及物種專一性等臨床前相關議題，除前項Q&A所述之法規指引外，建議另外參考ICH S6(R1)規範及USFDA公告之「Points to Consider in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Products for Human Use」提供臨床前藥毒理技術性資料供審。

Q5：

申請臨床試驗或查驗登記之核醫放射藥品若為「治療用」，應提供哪些臨床前藥毒理技術性資料供審?

A5：

治療用核醫放射藥品於法規管理上與一般藥品相同，臨床前藥毒理部份應依我國公告之「藥品查驗登記審查準則」提供完整技術性資料供審。

Q6：

國內執行核醫放射藥品之臨床前安全性藥理及毒理GLP設施不完善，是否能以藥品未標幟部份(unlabeled moiety)執行GLP試驗，以支持核醫放射藥品臨床使用之安全性?

A6：

若使用核種具人體使用經驗可支持安全性，且廠商能證實核醫放射藥品之放射核種標幟與否，不影響其藥物動力學相關特性，得以未標幟部份(unlabeled moiety)執行符合GLP規範之安全性藥理及毒理試驗。唯仍應提供放射核種與該核醫放射藥品之輻射劑量學及組織最大暴露安全性等相關資訊供審。對於全球未上市且不具豐富人體使用經驗之新放射核種，仍應提供以包含該核種之核醫放射藥品執行之GLP安全性藥理及毒理試驗，支持其臨床使用之安全性。

可採用定性分析和定量分析鑑別幹細胞，針對幹細胞之大小、形狀、特定表面抗原表現與否和表現量、特有酵素活性表現高低和分化能力等等分析細胞特性。

自體細胞無需進行捐贈者合適性判定，但不代表不需進行捐贈者篩選或檢測。一般而言捐贈者仍需進行捐贈者篩選或檢測，這些資料並非用以「判定」捐贈者合適性，而是為了保護檢體接觸者或製程相關人員的安全以及管控製造環境的病毒汙染風險。

早期臨床試驗階段之自體細胞治療，由於細胞體外培養擴增代數有限，細胞數目有限，並不一定需要建立細胞庫系統，可針對受試者執行符合法規要求之donor screening及donor testing檢測。另應評估生產之細胞有無外來病毒汙染之疑慮，例如當細胞製造過程中曾使用源於牛或豬的成分（血清、血清成分、胰蛋白酶等），則應對這些成分或生產之細胞實施牛或豬相關的外來病毒檢測。

為加速全球生物相似性藥品的研發，避免因製造廠不同而重覆執行臨床試驗，基本上可接受使用原開發廠商其他製造廠之產品(R')作為試驗對照組，但應以所研發的生物相似性藥品、我國已核准上市之參考藥品(R)及國外購得之原開發廠藥品(R')執行三方的結構特性比較性試驗。三者之間的相似性建立後，便可使用R'與所研發的生物相似性藥品執行比較性非臨床或臨床試驗。

生物相似性藥品所使用的賦形劑及初級包裝材質不一定須與參考藥品一致，然而，如有不同，須評估賦形劑、初級包裝材質與原料藥間的相容性 (compatibility)，亦須提供製劑開發的相關資料。此外，須考量原料藥在不同賦形劑間的交互作用下，藥品在臨床上的安全與療效是否受影響，若有疑慮或使用新穎的賦形劑，應執行額外的毒理試驗來說明其安全性。

藥動/藥效部分的審查重點主要著重在病患的安全性。除確認總採血量對受試者健康之影響，也會注意藥物的採血時程，以祈適切地評估藥品的藥動/藥效特性；此外，藥物交互作用、併用藥物/治療與禁用藥物/治療也會一併考量。

若欲開發之新型態控釋劑型產品與國內已上市控釋劑型產品為相同有效成分、投藥路徑及相同用法用量，原則上可用生體相等性試驗取代療效確認性試驗。

若我國已核准同成分原廠生物藥品為(R)，而藥動比較性試驗欲使用我國未核准之製造廠之參考藥品(R’)作為對照組，則應提供銜接性資料，以支持R與R’之間的關聯性。

需同時比較擬申請之生物相似性藥品、我國已核准上市的參考藥品(R)及我國未核准上市的參考藥品(R’)的品質比較結果。

若認為前述品質比較結果有疑慮，則需再提供上述三方產品的臨床藥動及/或藥效學比較性資料。

建議在第一次臨床試驗前，可獨立或於動物毒性試驗中同時執行藥物動力學試驗（實驗室可為非經GLP認證，操作過程須符合GLP精神）以瞭解候選化合物在動物的藥物動力學資訊（如吸收程度、線性藥動學特性等），以利未來外推第一次人體臨床試驗劑量及採血時間點設計。可利用動物和人體的生物檢體進行體外試驗，評估可能參與代謝的酵素、代謝程度、蛋白質結合率等，初判候選化合物在動物與人體藥動特性的異同度。執行相關體外試驗時，建議候選化合物應使用較高的濃度，以利未來涵蓋其人體臨床用法用量。請參照「藥品臨床試驗計畫-技術性文件指引」規定。

植物藥組成較複雜，若已有相關市售品之人體使用經驗，且安全性資料充足之前提下，臨床前試驗階段並無特定藥動/藥效資料等要求。

若植物藥已確認活性成分（指標成分、主要化學成分或毒性成分），未來在臨床試驗階段亦需評估其生體可用率，因此建議可考慮於動物毒性試驗中同時執行藥物動力學試驗，以初步瞭解活性成分之藥動特性。針對已確認活性成分之植物藥，未來在臨床試驗階段需評估藥物交互作用。建議可事先評估本品臨床上是否可能需與其他藥物併用、是否已有臨床交互作用報告證實會抑制、誘導體內代謝酵素，或對於體內代謝酵素之相關文獻。請參考植物藥新藥查驗登記審查基準附錄一之決策樹狀圖，以評估本品是否執行體外交互作用試驗。植物藥之體外交互作用試驗結果雖無法正確反映體內情況，但仍建議執行，亦可考慮於非臨床階段完成評估。

如僅涉及配方變更，成品部分應依照「藥品臨床試驗計畫－技術性文件指引」提供資料。檢送資料應包括成品之性狀及配方組成、批次配方、製程及製程管制之描述、賦形劑管制、臨床試驗批次之成品檢驗成績書、安定性等。

原則上，若新增/變更之試驗用藥，其原料藥、賦形劑、製程、製程管制及規格等皆與原核准相同時，可無須申請變更，應將新增/變更批次之試驗用藥檢驗成績書留廠商備查。

否。已核准執行之臨床試驗，如欲延長其試驗用藥架儲期，應依據安定性試驗資料延長，該資料須留廠商備查，並待下次申請新的臨床試驗時再提供。除非另有科學性之認定，且依原安定性試驗計畫書及承諾進行。臨床試驗期間，廠商應對試驗用藥之安定性及品質負責，試驗結果如超限規格應向衛生主管機關報告，該試驗用藥應回收停止使用。
若已建立一完整且嚴謹的re-labelling標準作業程序，而進行試驗用藥架儲期的修訂，則可以re-labelling方式修正試驗用藥架儲期的標籤。

原則上，若新增/變更之安慰劑，其賦形劑、製程、製程管制及規格等皆與原核准者相同時，可無須申請變更案，應將新增/變更批次之安慰劑檢驗成績書留廠商備查。

依據中華藥典第八版之(7008)細菌內毒素檢驗法，內毒素限量(endotoxin limit)計算公式為K/M。其中，K為可產生發熱反應之內毒素閾值(threshold)劑量，以每Kg體重單位劑量(IU/Kg)表示；M為藥品每Kg體重之最大建議使用劑量。當藥品須在固定時間內多次注射或連續輸注時，M為1小時內之最大總投給劑量。各藥品之內毒素限量單位可定義為IU/mL、IU/mg等。

臨床試驗案申請時，至少應提供一批試驗用藥的安定性試驗結果。

是，應提供本次申請臨床試驗欲使用批次之原料藥、試驗用藥、安慰劑/對照藥/併用藥之檢驗成績書。

是。安定性試驗資料為必須檢送之文件。關於臨床試驗申請案之安定性試驗資料檢送的相關規定，請參見「藥品臨床試驗計畫-技術性文件指引」。

臨床試驗階段，有機不純物之允收標準（acceptance criteria）應以安全性的考量來建立並訂定，應有相關毒理試驗資料支持其安全性。

對照藥或併用藥如為國內已上市之藥品，且為相同製造廠，應提供許可證字號，可免除CMC資料。

對照藥或併用藥若屬國內尚未上市，且未於其它國內已核准臨床試驗中使用，應參照「藥品臨床試驗計畫-技術性文件指引」檢送原料藥與成品之資料。若於藥品查驗登記審查準則所指之十大醫藥先進國家上市，則應提供藥品之上市證明、製造廠廠名廠址、組成及檢驗成績書。

可至「臺灣藥品臨床試驗資訊網」，查詢藥品名稱或適應症。

參考「臨床試驗報告之格式及內容基準」。

若為多國多中心之臨床試驗報告，應針對臺灣人之療效與安全性提供次群體分析（subgroup analysis）。

若為同一試驗擬增設延伸試驗，應申請試驗變更案；若擬將多個臨床試驗的受試者收納至同一個延伸試驗，則該延伸試驗應向TFDA另案申請IND新案。

TFDA無限制一期臨床試驗必須完成結案報告核備才能申請二期臨床試驗，但若二期臨床試驗設計是依據一期臨床試驗之初步試驗結果，則應於該二期臨床試驗申請案內，檢附一期臨床試驗之初步試驗結果之摘要報告，或於主持人手冊（Investigator Brochure）內簡述第一期臨床試驗之相關資料

視個案而定。若TFDA對於IND核准函中要求提供定期安全性報告（DSUR），則臨床試驗申請者應定期提供；若TFDA無要求之個案，則應提供DSUR至IRB審查及留存備查。

「藥品優良臨床試驗準則（GCP）」未規範試驗委託者通知其他試驗中心的時間限制。依據「藥品優良臨床試驗準則（GCP）」第106條規定：「受試者發生任何嚴重不良事件，試驗主持人應立即通知試驗委託者，並儘快提供詳細書面報告。試驗委託者獲知未預期之死亡或危及生命之嚴重藥品不良反應，應於獲知日起七日內通報主管機關或其委託機構，並在獲知日起十五日內提供詳細書面資料。」

請參考「人體生物資料庫管理條例」第12條及第19條規定，若計畫保存剩餘檢體，供未來科學新進展時再利用，重點在於對受試者的資訊充分告知以及受試者的個資保護，ICF須至少載明：檢體保存方式（匿名編碼coded或去連結anonymized）、保存期限（目前保存上限是20年）、儲存地點或機構、將來再利用範圍（例如用於某特定疾病相關之研究），並設有勾選同意與否欄位。

若未來再利用範圍超出原同意使用範圍，須再經審查會審查通過，未去連結儲存者應回溯資料，再次取得受試者書面同意。

申請IND用途變更，申請函文應須說明該IND申請案轉為查驗登記用途之原由。

IND申請者可向TFDA申請變更，須由原申請人檢附申請函文、受試者同意書中損害賠償負責單位也須修正為新申請者，新申請者若為CRO公司須檢附藥商執照影本、機構執照影本及藥廠委託書；若為醫院須檢附醫療機構開業證明。申請者變更須至臨床試驗資訊網辦理申請者更新。

請參考「藥品優良臨床試驗準則」第64條之規定：「試驗藥品、對照藥品及安慰劑之特性應合於藥品發展之階段，且其製造、處理及儲存，應符合藥品優良製造規範，其代碼及標籤，應得以保護盲性設計」。

請參考「藥品臨床試驗計畫之試驗用藥物進出口申請資料查檢表暨申請指引」。

目前國內無法規限制受試者之國籍。然對於外籍受試者，仍應確保其理解受試者同意書之所有內容後取得同意，並依「藥品優良臨床試驗準則」第21條，對無中文閱讀能力之外籍受試者，『應由見證人在場參與所有有關受試者同意書之討論。』且見證人應閱讀受試者同意書等書面資料並確定有同意權之人充分了解所有資料內容。

要求受試者同意書內容相同但可依各醫院IRB不同要求而檢送不同格式之受試者同意書。

請參考TFDA公告「藥品臨床試驗受試者同意書格式」及TAIRB公告之填寫說明及範例。
此外，若臨床試驗含藥物基因學研究，基因檢測若為試驗必要項目，應於主試驗受試者同意書裡說明清楚檢測項目或方法，並說明若不願意提供檢體，就不能參與試驗。藥物基因學試驗若為選擇性參加，應有獨立之同意書，撰寫方式可依TFDA公告之「藥物基因體學研究之受檢者同意書內容參考指引」。

試驗之資訊及受試者招募訊息會於系統登記TFDA准予執行之發文時間30個日曆天內由系統公開訊息。

藥品臨床試驗案，TFDA函知准予執行但有但書，此種情況但書分為「說明」和「建議」兩種：「說明」者請申請人依該但書之要求辦理，「建議」者僅是就法規科學面給予申請人不同意見參考，申請人可不採納。若申請人對但書有異議，應行文TFDA說明理由以利溝通。
若TFDA函示准予執行並核給試驗計畫書及受試者同意書之版本，且說明段未要求申請人於試驗執行前提供資料或修改，則該但書不影響核准試驗之執行，申請人可開始執行試驗。若TFDA函文中，未核給試驗計畫書及受試者同意書之版本日期，則應依但書內容進行修正、補件或說明後再向TFDA申請IND修正案。

應依「藥品優良臨床試驗準則」第四七條，提供足以證明傷害賠償責任之支持文件。

為了保障國內臨床試驗受試者權益，並確保未來不會因為損害賠償責任歸屬而要打跨國官司，要求試驗負責損害賠償者為具有國內藥商資格的IND申請人（即國內CRO公司），若臺灣CRO公司與國外藥廠自行再簽約協議損害賠償合約，官方將不干涉，相關受試者同意書及損害賠償問題可再與各醫院IRB了解情況。

執行臨床試驗之場所應為符合醫療法第78條規定之評鑑合格教學醫院，或有特殊專長，經中央主管機關同意之醫療機構。

依據人體試驗管理辦法第 4 條：

領有執業執照並從事臨床醫療五年以上之醫師、牙醫師或中醫師。

最近六年曾受人體試驗相關訓練三十小時以上；於體細胞或基因治療人體試驗之主持人，另加五小時以上之有關訓練。

最近六年研習醫學倫理相關課程九小時以上。
曾受醫師懲戒處分，或因違反人體試驗相關規定，受停業一個月以上或廢止執業執照處分者，不得擔任主持人。

請參照TFDA公告之「藥品臨床試驗計畫-技術性文件指引」規定。

TFDA於106年1月17日衛授食字第1051413931號函公告人類細胞治療產品臨床試驗計畫申請程序，自公告日起試行雙軌制。

依據雙軌制公告，申請人可選擇送件前諮詢，或不經送件前諮詢直接向食藥署提出臨床試驗計畫申請；惟申請人應擔負申請案件送審文件品質之責，且須於申請函文上具體敘明該申請案是否經送件前諮詢。

若符合細胞治療/基因治療產品臨床試驗計畫快審機制(請參考TFDA公告「藥品臨床試驗計畫審查流程精進措施」)，並於函文上載明適用快審機制。

申請人類細胞治療產品臨床試驗，送件前應於「臺灣藥品臨床試驗資訊網」完成登錄，請於完成登錄後七天內，依「藥品臨床試驗申請須知」及「人類細胞治療產品臨床試驗申請作業與審查基準」備齊相關文件送審。

為配合食品藥物管理署搬遷至生技園區，人類細胞治療產品臨床試驗計畫案委由財團法人醫藥品查驗中心(臺北市南港區忠孝東路6段465號3樓)代為收件(申請資料請檢附一正六副)，受文者仍為食品藥物管理署藥品組，審查費用以匯票或支票方式繳交，受款人為衛生福利部食品藥物管理署。

申請藥品臨床試驗，送件前應於「臺灣藥品臨床試驗資訊網」完成登錄，請於完成登錄後七天內，依「藥品臨床試驗申請須知」附錄一「申請藥品臨床試驗計畫案應檢附資料」備齊相關文件送審。

為配合食品藥物管理署搬遷至生技園區，依據FDA藥字第1071404107A及FDA藥字第1071404346號函

(1) 一般藥品臨床試驗計畫書申請：委由財團法人醫藥品查驗中心(臺北市南港區忠孝東路6段465號3樓)代為收件(申請資料請檢附一正六副)，受文者仍為食品藥物管理署藥品組，審查費用以匯票或支票方式繳交，受款人為衛生福利部食品藥物管理署。

(2) 若為署授食字第0991409300號公告之多國多中心藥品臨床試驗計畫，則由食藥署受理，仍請申請者送件至衛生福利部食品藥物管理署聯合服務中心(申請資料請檢附一正一副)，受文者為：衛生福利部食品藥物管理署（臺北市南港區昆陽街161-2號）。

依107年01月12日FDA藥字第1061411895號TFDA公告各類案件之申請案件處理期限表，摘要如下(以下時間皆不包含申請人補件時間) 

類別	處理期限(日曆天)
多國多中心藥品臨床試驗計畫書審查	15天
藥品臨床試驗計畫申請 (含First in Human)	45天
藥品臨床試驗計畫申請(複雜案件)	120天

依「藥品臨床試驗申請須知」規定：

若以紙本送件，紙本文件份數原則：

臨床試驗申請新案：一正六副。

臨床試驗申請申復案：一正六副。

臨床試驗申請變更案：一正三副。

銜接性試驗評估新案：一正四副。

適用署授食字第0991409300號公告之多國多中心藥品臨床試驗計畫申請新案：一正一副。

為加速收文/建檔作業，請依FDA藥字第1031406150號函提供電子檔。

請依TFDA最新公告之「西藥及醫療器材查驗登記審查費收費標準」表定費用付費。

請參照「藥品臨床試驗申請須知」，藥品臨床試驗計畫案之申請者應為具藥商執照之業者及受委託研究機構（CRO）或醫院。藥商應檢附「藥商執照影本」；申請者若為醫院，請附醫療機構開業證明。若為受託研究機構（CRO），除須檢附藥商執照另須檢附藥廠委託書。

臨床試驗申請者可平行送審TFDA及IRB，惟須於申請資料上說明是否平行送審IRB。

依藥品臨床試驗申請須知，藥品臨床試驗計畫申請案申請者應檢附藥商執照影本，因此國外公司能委請具藥商執照之子公司、代理商、或受託研究機構（CRO）代為申請，惟申請者若為受託研究機構（CRO），請附受託研究機構執照及需另檢附藥廠委託書。

否，取得USFDA之IND核准並非代表TFDA之IND可直接核准。

可視情況適用以下申請程序：

 申請簡化審查程序(Fast track)：凡經美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration ; FDA）核准進行之試驗用新藥相同計畫編號之臨床試驗，得檢齊相關證明文件後，申請簡化審查程序(Fast track)。(衛署藥字第88073160號函、衛署藥字第0930316666號函)

多國多中心藥品臨床試驗計畫審查程序(CTN)：若與十大醫藥先進國至少一國同步執行相同計畫編號之臨床試驗計畫，可依TFDA公告申請「多國多中心藥品臨床試驗計畫審查程序」（署授食字第0991409300號公告）。

FDA公告（衛署藥字第0960305954號函）對於已領有TFDA核發許可證之藥品，申請供學術研究用臨床試驗計畫，其使用劑量如於原核准範圍內者，得由試驗醫院人體試驗委員會依醫療法相關規定自行列管。

另外，由試驗主持人發起之學術研究用臨床試驗計畫，如試驗醫院人體試驗委員會本於權責審查顯有疑慮，或認屬顯有安全之虞者，得函送衛生福利部申請臨床試驗審查，此類學術研究用臨床試驗計畫成果報告，不得作為申請查驗登記之唯一依據，相關注意事項，請依TFDA衛署藥字第0940327777號公告事項辦理。

如研究涉及人體檢體採集，視採集目的應參照衛生福利部（衛署醫字第0950206912號）公告制定之「研究用人體檢體採集與使用注意事項」及「人體生物資料庫管理條例」辦理，並經研究單位人體試驗委員會審查，如研究單位無人體試驗委員會者，得委託其他人體試驗委員會審查。

【統計】IND變更案於何種情況下，廠商須提供試驗目前執行的進度?

臨床試驗申請變更時，尤其是第三期臨床試驗之重大試驗設計或統計方法的變更，廠商除提供新版與舊版計畫書、變更處標註(如變更對照表)與變更理由外，應一併說明下面問題，以釐清變更時間點的適當性:

1. 請說明本臨床試驗目前執行的進度，包括全球(或台灣)的人數已達多少?
2. 請說明本試驗是否已執行任何期間分析(interim analysis)? 若有，請說明執行時間點。

【統計】臨床試驗案中統計樣本數的估計之審查重點為何？

試驗針對不同的研究目標，將有不同的樣本數考量。

一般而言，第一期臨床試驗並不要求樣本數的估計，惟計畫書應說明最多會收納多少受試者，且須符合國內法規需求。第二期試驗如為早期探索性臨床試驗，除了治療具生命威脅性（例如癌症）之適應症外，通常無需從事樣本數的估計。第二期試驗如果主要目的在瞭解劑量反應關係及決定最低有效劑量，宜從事樣本數的估計。主要考量為是否提供足夠檢定力檢測劑量與反應是否正相關（斜率＞0）。

第三期療效確認性臨床試驗，須針對試驗樣本數的決定有所辨明。統計審查的考量包括：是否根據主要療效指標參數值來估算；所使用的參數值是否具有文獻根據；用於估算的統計假說，是否根據試驗目的與臨床假說訂定；統計假說所檢測的療效大小（effect size），是否為可達到的且具臨床意義（achievable & clinical significance）；用於估計之統計方法是否適當；及依據預定顯著水準是否有足夠檢定力來偵測所宣稱的療效等。

長期性、針對生命威脅性適應症之臨床試驗，較多採「群集逐次設計（group sequential design）」，並執行期間分析。執行期間分析可能是為療效或安全的緣故。一般而言，如僅為安全性監視，結果並不會導致提早停止試驗，則毋需於計畫書中載明停止試驗原則。若期間分析可能導致提早停止試驗，通常療效因素停止試驗之條件會比安全因素來得嚴苛。

審查考慮的重點包括：

期間分析的方法及原則
例如提早停止試驗原則，若採用Lan-DeMets （1994）之alpha消耗函數（alpha spending function）方法，應於計畫書中載明期間分析的時間點及次數，以及alpha消耗函數類型(如，Pocock (1977)或O'Brian-Fleming (1979)等)，並據此定義提早停止試驗的邊界值（boundary）及相應之顯著水準。

是否組成「獨立資料監視委員會（Independent Data Monitoring Committee，IDMC）」
獨立資料監視委員會原則上由獨立於廠商及試驗主持人之外部臨床及統計專家所組成，除監視試驗的安全性外，並執行期間分析。而每次期間分析，委員會將根據統計分析結果，考量各層面經過討論，責成繼續試驗或停止試驗的決議，向廠商提出。

整體型一誤差（overall Type I error，α）是否維持雙尾(two-sided)0.05或以下。
一般期間分析若允許因療效太好而提前停止試驗，則每多做一次期間分析，即增加發生型一誤差的機會，因此每次期間分析之顯著水準均必須經過調整，以確保整體型一誤差不超過雙尾0.05。但若試驗設計期間分析結果可因療效無益（futility）而提前停止試驗時，則療效無益邊界值（futility boundary）的設定，一般皆不列入整體型一誤差調整的考量中。

是否根據期間分析結果從事「調整設計（adaptive design）」
試驗如果將根據期間分析結果，對決定樣本數的參數值假設有所調整，以重新估計樣本數；或根據期間分析結果，決定是否更改試驗設計由原較優性試驗（superiority trial）更改為不劣性試驗（non-inferiority trial）等，原則上須於計畫書中預先載明調整設計的計劃。由於調整設計迄今仍為頗具爭議性問題，於計劃階段宜訂有標準操作程序（Standard Operation Procedures；SOP），法規審查將審慎評估其適當性及是否造成執行上的偏差。

統計分析方法的審查主要考量包括：

主要統計假說（statistical hypothesis）宜根據試驗主要目的與臨床之研究假說來設定。通常為針對主要評估指標的統計假說。

整體型一誤差是否控制在單尾（one-sided） 0.025、雙尾（two-sided）0.05；另，多個主要評估指標(包括多個主要評估指標或多個主要及次要評估指標)，或主要療效指標採用多面向的分析檢定(例如，多個時間點分析比較)，及執行多次期間分析等，都易造成多重檢定（multiplicity）的問題，宜採用適當的機制或調整方法，避免型一誤差的擴增。

調整基礎值及重要共變數（covariate）。
隨機分派若執行得好，原則上治療組別間基礎值的分佈會達到平衡，惟療效評估係針對每位受試者改善的情形，因此除非特別考量，應針對每位受試者的基礎值有所調整，必要時亦應探討治療組別間之交互作用。另外對於影響療效的重要因子，尤其是隨機分派的分層因子（stratified factor），亦應考慮放入療效分析統計模式中加以調整。惟計畫書中應預先載明欲放入主要療效分析的調整因子，及療效的確認係根據「調整」或「未調整」的分析結果。

主要療效分析方法宜適當，不可造成結果的偏差。
例如相依樣本以獨立樣本統計分析模式分析，即可能造成分析結果的偏差。又如存活資料（survival data）若不考慮追蹤時間或追蹤不完全所造成的設限（censoring）情形，僅單純以事件發生與否（binary outcome）進行統計分析，將無法呈現真正的療效結果。

應提供點估計及信賴區間。
主要療效分析不僅應提供假說檢定結果，亦應提供主要療效指標參數值的點估計及顯著水準下之信賴區間(如95%或99%)，這在新藥的臨床有效性評估上格外重要。

【統計】臨床試驗案統計缺失（missing）資料處理方法之審查重點為何？

療效評估指標，尤其是主要療效評估指標，應於計畫書中明確定義缺失資料之處理方法。

審查考慮的重點包括主要評估指標所定義的處理方法是否適當；及針對主要療效的確認，所定義的處理方法是否為較保守方法等。例如主要療效評估指標為試驗終點糖化血色素（HbA1c）相對於基礎值的改變值，主要療效分析群體定為ITT。若缺失資料採用不插補（no imputation）的方式處理，則試驗終點無主要療效評估值的受試者，皆無法納入主要療效分析，並不符合ITT原則，故為不適當的處理方法。

另外療效確認性試驗，除了定義主要療效指標缺失資料的處理方法外，宜進行不同處理方法的敏感性分析，以確認療效的穩健性（robustness），若有不同結果，亦應提出說明及解釋。

【統計】臨床試驗案中關於療效及安全分析群體之統計審查重點為何？

分析群體的定義
計畫書中需清楚定義各分析群體如意圖治療群體（Intent-to-treat，ITT population），依計畫書群體（Per-Protocol，PP population）等所涵蓋之受試者範圍。

主要療效分析群體
為主要療效分析群體較為適當。反之，有效藥對照之不劣性/相等性試驗，以ITT群體分析則不夠保守，應加上PP群體為共同的主要分析群體。確認性試驗，除執行主要療效分析外，宜另外以其他分析群體執行「敏感性分析（sensitivity analysis）」，若發現與主要療效分析群體結果相差甚遠，則需進一步提出合理說明及解釋。

病人分派方法的適當性
具控制組之試驗設計，宜採用隨機分派方式，將病人分派至不同的治療組別。若試驗包括不同的時段如篩選期、導入期、及治療期等，隨機分派時間點是否適當將為重要的考量。若具重要之預後因子，則是否以重要預後因子分層，執行分層隨機分派將為考量重點。多中心臨床試驗，隨機碼的產生宜由中央執行單位統籌產生。

是否採用盲性作業（blinded procedure）
基本上，雙盲試驗最符合科學原則。惟在單一治療組的臨床試驗，或某些有效藥對照試驗，由於治療組別間服藥時間、用藥途徑（口服或靜脈注射）或給藥頻率不同等原因，造成技術上無法執行雙盲時，採用其他盲性作業方式，如何避免試驗執行過程及詮釋結果時有所偏差將為考量重點。例如開放式設計，若主要評估指標為客觀性指標（例如：整體存活率），且隨機碼不預先產生，而由中央電腦系統於受試者進入試驗後再執行隨機分派，應可避免上述偏差。但若主要評估指標為較具主觀性的指標，則至少需達到評估者盲性（evaluator blinded）的原則。

是否為同步（concurrent）對照試驗
基本上，同步安慰劑對照臨床試驗，最能排除機會因素，亦最能確認療效。惟某些疾病具生命威脅性，不治療易產生不可逆的後果，若該適應症已有標準治療方法，則執行同步有效藥對照試驗，應較符合倫理原則，惟對照藥及其劑量選取是否適當，將是考量的重點。除非該適應症迄今無標準治療方法，或在特殊情況及早期非確認性試驗，宜儘量避免採用歷史對照組（historical control）；欲採用歷史對照組，宜就相關事宜，事先諮詢查驗中心。

使用交叉設計（crossover design）的適當性
一般試驗多為平行設計（parallel design），每位受試者只接受一種治療藥物。但某些情況下會使用交叉設計，受試者在同一試驗的不同時段，分別接受不同的治療藥物。此設計的優點是受試者自己為自己的對照組，可以排除治療組別以外其他不必要的干擾因子，使測量的精確度提高，變異量減低，因此可以較少的樣本數達到相同的檢定力（power）。惟非任何試驗皆可使用交叉設計，針對使用交叉設計的適當性，統計審查須考量試驗藥品宣稱的適應症是否為穩定且可逆之慢性病；試驗藥品療效是否能於單一時段呈現；時段與時段間沖洗期（wash-out period）是否夠長以避免殘餘效應（carry-over effects）等。

【統計】臨床試驗案中主要評估指標之審查重點為何？

主要評估指標基本上需針對試驗主要目標訂定，且需定義清楚。宜針對試驗主要目標訂定主要評估指標，其評估測量方法包括步驟與程序均應於計畫書中詳述，且定義清楚。例如主要評估指標定義為血壓坐姿舒張壓值的變化，則需清楚定義係測量血壓值變化的百分比，還是血壓值變化的絕對值，且需明確定義那一個時間點相對於基準值的變化。

評估測量方法需適當，不可造成評估偏差。例如主要評估指標為發生癲癇之次數，則極可能受到受試者觀察時間長短的影響，因為觀察時間越長，則可能觀察到的癲癇次數越多，故受試者觀察時間長短不同，易造成評估偏差。

使用替代性指標（surrogate endpoint）的適當性。以替代性指標為主要評估指標，必須是已被大家認定且廣為接受之指標。例如癌症治療之確認性試驗（confirmatory study），替代性指標若以無惡化存活期（Progression free survival）為主要評估指標，則需謹慎考量其合理性及臨床有用性。

若為多重主要評估指標，需考慮多重檢定（multiple tests）可能導致型一誤差（type I error）擴增之問題。

臨床試驗之統計審查重點，主要有以下考量：

主要評估指標

試驗設計

不劣性試驗/相等性試驗臨界值（margin）選取的合理性

療效及安全分析群體

缺失資料（missing data）處理方法

統計分析方法 

是否執行期間分析（interim analysis）

樣本數的估計

是。申請首次於人體執行之藥物臨床試驗，除主持人手冊內容外，藥毒理部分應檢送樞紐性臨床前安全性試驗，以及臨床前藥物動力學部分各實驗之完整試驗報告。

建議廠商先參考下列5點進行自我評估：

新劑型未來所使用之劑量、期間是否無超過已核准劑型或(原)前開發劑型。

已核准劑型或(原)前開發劑型PK profiling (AUC, C_max等)是否可以涵蓋新劑型。

已核准劑型或(原)前開發劑型的臨床前安全性資訊是否足以支持新劑型及新給藥途徑。

是否沒有代謝物或不純物安全上之疑慮。

賦形劑的配方組成含量由過去資料是否可以支持。以及是否有人體使用經驗。

廠商可依據上述1-5點，提供自我評估說明，供法規單位考量是否可以接受該新劑型產品在臨床前毒理部分，僅提供新劑型產品局部作用製劑所需之相關毒理試驗已足夠。

【藥理/毒理】針對相同給藥途徑製劑，短效藥品(TID)改成長效藥品(QD)之研發，在血中濃度曲線沒有超過原來已核准藥品最高血中濃度的情況下，若沒有用到新的賦形劑，是否可以免除執行新劑型產品之臨床前毒理試驗？【本題不適用於Liposome、經皮吸收劑型、奈米劑型】

是否得以免除執行新劑型產品之臨床前毒理試驗，建議廠商先參考下列6點進行自我評估：

新劑型未來所使用之劑量、期間是否無超過已核准劑型或(原)前開發劑型。

已核准劑型或(原)前開發劑型PK profiling (AUC, Cmax等)是否可以涵蓋新劑型。

已核准劑型或(原)前開發劑型的臨床前安全性資訊是否足以支持新劑型(/新給藥途徑)。

是否有代謝物或不純物安全上之疑慮。

配方組成含量是否可由過去資料支持。

無改變使用途徑。

廠商可依據上述1-6點，提供自我評估說明，提供法規單位考量是否足以免除執行新劑型產品之臨床前毒理試驗。

【藥理/毒理】於臨床試驗審查 (IND) 中，是否需針對使用量超過已核准範圍之賦形劑進行安全性評估?

是的。考量試驗藥品之安全性及對受試者之保護，如果賦形劑使用量超過核准之範圍，可能會對人體造成風險，應提供安全性評估。安全性評估可包括該賦形劑之使用目的、毒性試驗、人體使用經驗資料等，審查時將依據提供資料之科學性，以評估可支持使用劑量之安全範圍(Safety margin)。

【藥理/毒理】藥品臨床前實驗-生殖發育毒性試驗須於申請phase I IND前完成嗎？

生殖發育毒性試驗規劃可參考ICH M3(R2)，於phase I IND階段可暫不執行獨立試驗，但可依據藥品作用機轉以及已執行之重複劑量毒性試驗對於生殖發育器官之觀察結果等資訊，評估對於生殖發育相關器官之影響，並將相關資訊撰寫於主持人手冊、臨床試驗計劃書與受試者同意書合適位置，提醒試驗主持人與受試者，並於臨床試驗前間，設計合適的避孕與避免哺乳相關安全性保護。

依不同藥品類別 (小分子化學藥、植物藥、大分子生物藥品、疫苗等)應參考不同類別的法規準則。舉例來說:小分子藥品可參考ICH M3(R2)，大分子蛋白藥品可參考ICH S6(R1)，試驗執行請參照我國公告之「藥品非臨床試驗安全性規範（最新版本）」。因不同類別藥品與其他治療產品開發法規要求不同，可提供完整資訊與擬訂明確議題，向醫藥品查驗中心申請不同類別的諮詢。

受試者同意書內容之評估，原則上尊重人體試驗委員會（IRB）之決定及建議。本中心審查重點項目，請參見CDE網站公告之「受試者同意書審查重點查檢表及損害補償範本文字下載（2017-10-13）」。

受試者同意書撰寫可參考：
「藥品臨床試驗受試者同意書格式」106年8月22日衛授食字第1061407372號公告。

臨床試驗受試者同意書範例、藥品臨床試驗受試者同意書填寫說明-台灣臨床研究倫理審查學會(Taiwan Association of IRB, TAIRB)網站。

人類細胞治療產品臨床試驗受試者同意書範本-人類細胞治療產品臨床試驗申請作業及審查基準附件八。

94年10月13日（衛署藥字0940338555號）公告之「藥物基因體學研究之受檢者同意書內容參考指引」。

有損害受試者權益之虞者。

有不合理之安全性疑慮者。

提供之臨床前或臨床試驗資料有嚴重瑕疵、未更新資訊、或明顯違反醫學知識，導致無法支持試驗可行性者。

試驗設計方面之議題，以違反科學原則，導致試驗目的顯然無法達成者。

對附加之「藥動學試驗」，臨床審查方面之重點在安全性考量，主要評估總抽血量及抽血時程對受試者健康之影響。

附加PG Study，若為選擇性參與，須注意是否取得受試者額外同意參與，以及說明PG Study的研究範圍，研究範圍須明確但可以擴充。

有時臨床試驗會附加「延伸性試驗」，供完成主試驗之受試者繼續參與。由於主試驗中受試者加入試驗之先後不同，現實上這類試驗必須在主試驗的第一位受試者完成試驗前決定是否執行，因此無法等到主試驗全部執行完畢才開始。審查這類延伸試驗時，往往必須在欠缺長期安全性資訊的情況下做成決定，所以須特別注意已知之藥品安全性資訊，對試驗風險做合理之估算，應注意試驗是否訂有適當安全監測及停止治療條件。

首先評估禁止併用之藥品有哪些，尤其是因安全顧慮而禁用者。例如：當併用藥品可能會造成嚴重藥物交互作用（例如：因特殊代謝酵素CYP 3A4等影響而導致），需有對應措施，以保障受試者之安全。

其次，注意可能影響療效評估之併用藥品。例如：類似藥理機轉或造成相似療效之藥品應盡量排除，以避免干擾試驗藥品療效判定；但須同時考量受試者之醫療權益，若兩者衝突，以維護受試者醫療權益為首要考量。此外，有些藥品為減少不良反應發生，可能於投藥前給予預防藥物（Pre-medication）例如：anti-histamine、corticosteroid，須評估其必要性。

療效評估指標之選取，須與試驗目的相符。

評估療效評估指標之適當性，須視試驗目的及研發階段之角色而定。若試驗屬樞紐試驗性質，療效指標應以臨床指標為主（例如：病患存活率、生理功能改善度、或疾病主要症狀等），但若無合適之臨床指標時，可選用學理可接受之替代指標（例如：腫瘤反應率、實驗室數據、或生物標記等）。若本試驗為第二期探索性臨床試驗，則可選用替代指標。然替代指標是否適當，須以病理生理思維配合臨床實證數據審慎評估。

試驗設計中，有關治療期、觀察期及訪視時點等規定會審查其合理性：

治療期：須視本試驗藥品特性及試驗主要目的（療效或不良反應），判定所定治療期長短是否合理。亦需考量臨床前動物試驗資料是否可支持此治療期間。

觀察期：觀察期大多為蒐集安全性資訊之目的而設，於停止服藥後，根據藥物特性觀察適當時間，但也有兼為觀察療效之目的所為。例如：抗生素試驗一般需於停止用藥後（end of treatment）再持續觀察一段期間，才能看出是否真正具有臨床療效（test of cure）。審查時參考其設定目的，判斷觀察期長短之合理性。

訪視時間點：訪視密度需考量其執行可行性，例如病患是否能配合及是否足以監測某特定之藥品不良反應。另外，亦應注意訪視時點所定之觀察項目，是否足以維護受試者安全。

評估試驗設計中所規定之藥品用法用量，是否有合理之科學理論根據。若為第三期臨床試驗，可參考劑量-反應試驗結果，或早期臨床試驗結果；若試驗藥品仍處於早期研發階段，可能須由藥毒理或藥物動力學等研究結果推論之。審查時會特別注意已完成試驗中，既有使用經驗之劑量高低、使用時間長短之資料，以評估本試驗之危險性高低，及可能之治療效果。至於不良反應情況是否有劑量關係，亦會一併評估。

部分試驗設計可能依據不良反應狀況，或為達預設療效，訂有劑量調整（調升調降）規定。此時會評估相關規定之合理性。

試驗安全性考量之重點，在界定危險族群（risk group），並進而評估試驗風險是否獲得適當控制。

對於不需積極處置之短暫生理不適，因屬耐受性議題（tolerability issues），需確認是否符合告知同意要求。除既有人體使用經驗外，評估試驗藥品風險，亦會參考動物毒理試驗結果（target organ）及同機轉藥品之資訊（class effect）。

對於需積極醫療處置之安全性議題，需了解目前醫療處置中是否有可行之控制方法（例如增加檢查項目及密度）。若無適當控制方法，或試驗設計所採控制方法有不足之虞，需考慮是否列入排除條件，以排除危險族群。換言之，安全性評估之步驟須先界定高危險族群，並評估保護措施是否適當，而保護措施以適當控制風險為先，不得已時才採排除手段。

納入及排除條件之評估重點，著重於一、確定收納之目標族群及二、受試者安全之考量及維護，應審慎界定危險族群。

審查受試者納入、排除條件時，會兼顧試驗之可執行性及所選取群體之體之代表性。試驗對象之診斷、嚴重度應與所宣稱之臨床治療對象一致，或足以代表目標使用族群。

臨床試驗通常會就受試者基本器官功能及健康狀況，訂有最低要求，例如肝臟、腎臟、心臟、肺臟、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score、Karnofsky Performance Scale (KPS)等相關規定。審查時將依照試驗風險，考量其所定標準之合理性。例如已知可能影響肝功能之藥品，需特別注意納入排除條件中對基礎肝功能之限制。

對於高危險族群之保護措施，優先考量風險控制方法，若無法控制受試者參加試驗之危險性，才列為排除（或限制）條件。

審查受試者納入、排除條件時，會兼顧試驗之可執行性及所擇取群體之代表性。

臨床試驗計畫書內容，建議包括下列事項：

計畫名稱 (Study title)

試驗理論基礎及背景 (Study rationale and Back ground)

試驗藥品之名稱及敘述、臨床前及相關臨床試驗結果摘要整理

疾病背景資訊、現有標準治療方式及預後

已知或可能風險與利益評估

相關文獻摘要整理

試驗目的與評估指標 (Study objectives and Study endpoints)

試驗設計 (Study design)
試驗設計的描述應包括：

試驗期別

試驗設計、執行方式(例如:隨機、雙盲、安慰劑對照、平行設計)及步驟圖表。

主要療效指標與次要療效指標

減低試驗誤差的方法，例如:隨機分配與盲性設計。
*提醒: 關於隨機分配的方式及維持盲性的方法亦應說明。

試驗藥品及對照藥品之劑量及給藥方式，包含劑量/給藥方式選擇依據及安全合理性。

受試者參與試驗之時間

受試者納入/排除條件 (Inclusion/Exclusion criteria)
*提醒: 若試驗收納育齡婦女應對適當的避孕方式及避孕期間有清楚的說明; 排除條件應排除懷孕哺乳及無法避孕者。

詳細給藥及處置方式 (Study intervention)

包括劑量、給與途徑及頻次、由誰給與治療。若試驗為盲性設計，應說明給與處置過程如何維持盲性。若有針對藥物相關毒性或特殊族群訂定劑量調整計畫，亦應說明。

順從性評估 (Study intervention Compliance)

併用治療 (Concomitant therapy/medications)

允許併用的治療/藥物

禁止併用的治療/藥物

暫停治療/停止治療/退出試驗的條件 (Temporary discontinuation study intervention / Permanent discontinuation/Withdrawal criteria)

試驗評估和程序 (Study assessment and procedure)

療效評估

明列療效參數（Specification of the efficacy parameters）

評估、紀錄、和分析療效參數之方法及時間點

安全性評估

明列安全性參數（例如:理學檢查項目、Vital sign、心電圖、放射影像學檢查、實驗室檢測、不良事件評估等）

評估、紀錄、和分析安全性參數之方法及時間點

不良事件及嚴重不良事件 (Adverse events and Serious adverse events)

不良事件及嚴重不良事件之定義。不良事件的分類(包括嚴重程度分級標準、與藥物相關性的評估標準)、評估期間以及發生後之追蹤時間。

通報原則

統計（Statistics）

主要試驗假說 (Primary hypothesis)較優性(superior)、不劣性(non-inferior) 、相等性(equivalence)、其他(如描述性)
*提醒: 若為不劣性(non-inferior) 或相等性 (equivalence)設計，應對臨界值(margin)之選取依據提出合理說明。

樣本數計算及其依據

療效/安全性資料評估群體意圖治療(ITT)、依計畫書(PP)、安全(safety)

主要、次要療效指標所採用之統計分析方法

對於缺失資料的處理方式

若設有期間分析，並預計將依據其分析結果提早停止試驗，應說明提早停止試驗的原則及合理性

若設計執行多重檢定，應說明控制整體型一誤差(type I error)的方法

試驗流程圖 (Study flow chart; Schedule of activities)

【統計】樞紐性試驗計劃書及其修正之審查重點為何？

試驗設計與統計分析方法是否合宜。

是否於計畫書中預先定義主要療效分析方法(包括主要療效指標、主要療效分析群體、統計分析方法、及缺失資料處理方式)。

如為相等性/不劣性試驗(equivalence/non-inferiority trial)，是否預先定義臨界點(margin)，其所定義的臨界點是否合理。

樣本數的估算是否合理。

如為跨區域(multiregional)試驗，統計分析有否考慮各區域療效可能不同。

是否執行期間分析及其次數，是否預先定義提早停止試驗原則及其合理性。

缺失資料處理方法是否合宜，針對療效評估是否為較保守的處理方法。

是否預先定義執行調整設計(adaptive design)，其設計是否造成評估偏差。

修正計畫書時間是否適當。

請參考食品藥物管理署網站「監視中藥物安全監視名單」與「藥品執行國內BA/BE試驗清單」，確認是否為監視成分。

請參考「藥品生體可用率及生體相等性試驗準則」第11條之規定。選擇執行生體相等性試驗之對照藥品，規定如下：

監視新藥成分之對照藥品，應選用有資料證明係原開發廠之產品或中央衛生主管機關核准上市之第一家產品。

非監視新藥成分之對照藥品，應選用有資料證明係符合下列情形之一者：

原開發廠之產品。

已知生體可用率之國內市售品。

與原開發廠之產品具生體相等性或證明臨床有效性之產品。

三、除前二款規定之情形外，其他經中央衛生主管機關認可之對照藥品。

依前項第一款及第二款第一目規定選用之對照藥品，如係與我國核准產品同廠牌不同製造廠者，應提供足以佐證對照藥品品質之相關資料，並說明選用之理由。

請參考「藥品生體可用率及生體相等性試驗準則」第8條之規定。符合下列情形之一者，得免除生體相等性試驗：

血管內給藥注射劑。

學名藥口服溶液劑，如其賦形劑不影響主成分吸收者。

血管外給藥注射劑，如學名藥注射溶液劑與原開發廠產品或藥典收載規格之酸鹼值（pH值）相同，且除防腐劑、緩衝劑外之配方均相同者。

供吸入之氣體或蒸氣。

皮膚外用製劑之學名藥。但不含需皮下及皮內吸收之製劑。

眼用、耳用製劑之學名藥。

同一口服固體製劑之高、低劑量產品查驗登記、或已執行生體相等性試驗且經核准上市後之變更登記，經中央衛生主管機關認可得以溶離曲線比對試驗替代生體相等性試驗者。

其他經中央衛生主管機關依申請人檢附之資料核定得免除者。

監視藥品之學名藥，監視期間內應檢附與以新藥提出查驗登記申請且取得許可證之廠商相同標準之國內臨床試驗報告（含銜接性試驗）；如前述新藥於查驗登記核准時未檢送國內臨床試驗報告（含銜接性試驗）者，則其學名藥應檢送（1）生體相等性試驗報告，或（2）生體可用率及臨床試驗報告。監視期滿藥品之學名藥，應檢送（1）生體相等性試驗報告，或（2）生體可用率及臨床試驗報告。

依查驗登記審查準則附件四，成分屬非監視成分、不屬於中央衛生主管機關公告應執行生體相等性試驗之非監視藥品品項且劑型並非控釋製劑者，得毋須檢附BE試驗。

應用於溶離率曲線比對試驗之分析方法的確效資料，請置放在3.2.P.5.3 Validation of Analytical Procedures。

當藥品之高低劑量以溶離率曲線比對試驗取代BE試驗，可將溶離率曲線比對試驗報告(包含原始試驗數據)置於Module 3.2.P.2。

與臨床試驗相關資訊（如BA/BE study report）建議置於5.3.1.1或5.3.1.2章節。相關要求依照「藥品生體可用率及生體相等性試驗準則」之規定。

分析方法確效與試驗檢品分析報告可包含在clinical study report 中或歸類在5.3.1.4章節中。

【藥動/藥效】生體相等性試驗,針對高變異性藥品，在什麼樣的基礎下才能放寬90%信賴區間，其送審程序是否不同。

根據我國生體相等性試驗準則第十八條，｢藥品具個體內高變異性且非屬療效範圍狹窄者，於符合國際規定並於計畫書中事先載明時，其最高血中濃度（Cmax）得放寬至0.75~1.33｣，當藥品並非屬療效範圍狹窄之藥品，並以reference- replicate crossover design執行所測得的對照品intra-subject CV%超過30%時，Cmax參數之90% CI得放寬至0.75~1.33，但當intra-subject CV%並未超過30%，其Cmax之BE criteria仍應以0.80~1.25為主，此外，我國並未針對AUC參數進行放寬。當評估對照藥品個體內變異性時，建議進行離群值 (outlier)的分析以確認所觀察的高變異性並非由特定離群值造成。上述統計方式應在試驗前詳細載明於計畫書，可毋須事先申請核定。

為確保溶離試驗結果之可信，檢送溶離試驗結果時應一併提供可涵蓋試驗期間的溶離試驗儀系統驗證資料。前述資料可提供（1）溶離試驗儀之3Q驗證，包含以USP Prednisone Tablets驗證的結果；或（2）enhanced Mechanical Calibration（US FDA January 2010之Guidance for Industry：The Use of Mechanical Calibration of Dissolution Apparatus 1 and 2 – Current Good Manufacturing Practice（CGMP））。

【藥動/藥效】溶離率曲線比對試驗,溶離分析方法確效試驗之檢量線濃度範圍應如何訂定？

溶離分析方法確效試驗之檢量線濃度範圍，應涵蓋所有溶離百分率之範圍且至少包含五個非零濃度點。

若class II溶劑使用於原料藥製程最終步驟，應依據ICH Q3C於原料藥規格訂定限量標準，並進行常規檢測（routine test）；若class II溶劑使用於原料藥製程早期步驟，則可提供連續六批先導性規模批次（pilot scale batches）或連續三批量產規模批次（industrial scale batches）適當中間體或最終原料藥class II溶劑殘留檢驗結果，其檢驗數值皆必須小於10% ICH Q3C可接受濃度限量值（acceptable concentration limit），則可免除常規檢測，詳細內容可參考CPMP/QWP/450/03 -Rev.1, EMEA/CVMP/511/03 -Rev.1”。

依據「藥物委託製造及檢驗作業準則」第十二條規定，符合下列規定之一者，得接受委託檢驗藥物：

符合藥物優良製造準則之藥物製造工廠

符合非臨床試驗優良操作規範規定之國內外學術研究機構

符合依藥事法第一百零四條之四認證之檢驗機構或實驗室

其他經中央衛生主管機關專案核准者

依我國西藥藥品優良製造規範（第一部、附則）所述「通常，用於製程確效所製造之批次的批量與預定商業規模批次之批量應相同，且任何其他批量的使用應證明其合理性，或應在GMP指引的其他部分中有所規定。

此外，該附則亦載明「對製造過程可能會影響產品品質及/或製程之再現性的重大修正，包括設備或原物料的任何變更，應加以確效。

由於批量變更可能影響產品之製程及品質，故仍建議以量產批量執行製程確效。

依據《現行藥品優良製造規範－分析確效作業指導手冊》，線性/範圍應從不純物（雜質）之應報告量（reporting threshold）至其規格值的120%。若所訂定之規格值小於或等於應報告量，則建議參考USP <1225>，線性/範圍訂為規格值之50%至120%。關於成品不純物應報告量之定義及規格值訂定，請參考ICH Q3B之說明。

提供下述資料可以接受，根據藥品查驗登記審查準則第九條提及：「原料應依規格逐項檢驗，如有減免者，應檢附減免之書面作業程序及其他全項檢驗批號之檢驗成績書。」請依規定補充資料。

CEP證書內容包含原料藥殘餘溶劑之規格及檢驗方法資訊，依我國西藥藥品優良製造規範，成品製造廠應評估與原料藥製程相關之管控是否列於原料藥檢驗規格中，以建立原料藥接收時放行與拒收之相關標準。

可以。應於批次製造紀錄記載相關包裝過程，並應進行品質評估。品質評估可參考部授食字第1041408733號藥品安定性試驗基準所提及之材質特性、器壁厚度、封蓋形狀、表面積與總體積比例、頂空體積與總體積比例、水蒸氣通透速率或氧氣通透速率等參數，並於研發階段評估不同包裝成品之製程及安定性試驗，確認不同包裝容量之藥品具有相同品質。

是。原則上於製劑開發過程即須確認其剝半均一度，可參考中華藥典通則(1022)「仿單標示具有功能性刻痕之錠劑品質特性」之相關規定。 

應以檢驗規格允收標準100%濃度至少作六個測定值，或以能涵蓋適用濃度範圍全域之濃度三個或三個以上，須至少有九個測定值（如三個濃度各重複三次）；相關規定請參考ICH Q2（或分析確效作業指導手冊）精密度之可重複性。

不建議。依據成品特性開發不同分析原理之方法以茲鑑別。由於層析法之滯留時間專一性不足，應採用不同分離原理之層析方法，或以單一步驟同時結合二種檢測方式，如HPLC/UV diode array、HPLC/MS或GC/MS，以交互驗證，關於鑑別方法的設定可參考ICH Q6A之訂定原則。